La emergencia y diseminación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) representa una de las mayores amenazas para la salud pública global del siglo XXI. El uso indiscriminado y subóptimo de los antibióticos ha acelerado los procesos evolutivos de selección en las poblaciones bacterianas, reduciendo significativamente la eficacia de las opciones terapéuticas disponibles.

Para el profesional en Ciencias Farmacéuticas, comprender la fisiología y la genética de la resistencia bacteriana no es solo un requisito académico, sino una competencia crítica para la gestión de la farmacoterapia, la optimización del uso de antimicrobianos (Stewardship) y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas.

Origen y Genética de la Resistencia Bacteriana

1. Resistencia Intrínseca vs. Adquirida

La resistencia de una bacteria a un agente antimicrobiano puede ser una propiedad inherente a su especie o un rasgo incorporado mediante eventos genéticos.

A. Resistencia Intrínseca (Natural)

Es la capacidad innata de un grupo o especie bacteriana para resistir la acción de un antibiótico debido a sus características estructurales, funcionales o metabólicas fisiológicas. No depende de la exposición previa al fármaco.

• Impermeabilidad de la membrana: La membrana externa de los bacilos Gram-negativos impide el paso de moléculas hidrofílicas voluminosas como la vancomicina.

• Ausencia del blanco molecular: Mycoplasma pneumoniae carece de pared celular de peptidoglicano, resultando intrínsecamente resistente a todos los betalactámicos y glicopéptidos.

• Vías metabólicas alternativas: Las bacterias anaerobias estrictas carecen de los sistemas de transporte dependientes de oxígeno necesarios para la internalización de los aminoglucósidos.

B. Resistencia Adquirida

Ocurre cuando una cepa bacteriana perteneciente a una especie originalmente sensible se vuelve resistente. Es el resultado de la presión de selección ejercida por el uso de antimicrobianos.

2. Soporte Genético de la Resistencia Adquirida

La adquisición de material genético de resistencia o la alteración del genoma propio puede llevarse a cabo mediante dos vías principales:

A. Mutaciones Cromosómicas

Cambios espontáneos en la secuencia de nucleótidos del ADN cromosómico (frecuencia aproximada de $10^{-6}$ a $10^{-9}$ por división celular).

• Pueden modificar el sitio de unión del antibiótico (ej. mutaciones en el gen gyrA que alteran la ADN girasa y confieren resistencia a fluoroquinolonas).

• Pueden desregular la expresión de bombas de eflujo o porinas.

B. Transferencia Genética Horizontal (TGH)

Permite el intercambio de material genético entre bacterias de la misma o diferente especie.

1. Plásmidos:

   • Moléculas de ADN extracromosómico, circulares y de replicación autónoma.

   • Los Plásmidos R (de Resistencia) suelen codificar resistencia a múltiples familias de antibióticos y factores para la conjugación (pili sexuales).

2. Transposones ("Genes saltarines"):

   • Elementos genéticos móviles capaces de integrarse y desplazarse entre el cromosoma y los plásmidos sin necesidad de homología de secuencia.

   • Facilitan la acumulación de múltiples determinantes de resistencia en un solo plásmido.

3. Integrones:

   • Sistemas de captura de genes que incorporan "casetes genéticos" de resistencia mediante recombinación específica de sitio, permitiendo la expresión coordinada de multilocus de resistencia.

1. Inactivación Enzimática

Las bacterias producen enzimas que modifican o destruyen la molécula del antibiótico antes de que alcance su diana.

• Betalactamasas: Hidrolizan el enlace amida del anillo betalactámico, inactivando penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos.

  • Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE): Inactivan penicilinas, cefalosporinas de 1.ª a 4.ª generación y monobactámicos.

  • Carbapenemasas: (Ej. KPC, NDM, VIM, OXA-48) Hidrolizan casi todos los betalactámicos, incluyendo los carbapenémicos.

• Enzimas Modificadoras de Aminoglucósidos (EMA):

  • Transferasas que catalizan la adición de grupos funcionales: Acetiltransferasas (AAC), Nucleotidiltransferasas (ANT) y Fosfotransferasas (APH). La modificación reduce la afinidad del antibiótico por el ribosoma 30S.

2. Modificación del Blanco Molecular

Alteraciones en la estructura tridimensional de la molécula diana que impiden la unión del antibiótico manteniendo la función biológica de la bacteria.

• Modificación de PBPs: La adquisición del gen mecA en Staphylococcus aureus codifica la PBP2a, una proteína de unión a penicilina con muy baja afinidad por casi todos los betalactámicos (MRSA).

• Metilación del ARN Ribosómico: La enzima codificada por el gen erm metila la subunidad 50S del ribosoma, confiriendo resistencia cruzada a Macrólidos, Lincosamidas y Estreptogramina B (Fenotipo $MLS_B$).

• Sustitución de D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac: El operón vanA en Enterococcus modifica el precursor del peptidoglicano, reduciendo la afinidad de la vancomicina más de 1.000 veces.

3. Bombas de Eflujo

Sistemas de transporte activo (requieren ATP o gradiente de protones) ubicados en la membrana celular que bombean el antibiótico hacia el exterior de la célula, manteniendo su concentración intracelular por debajo del umbral terapéutico.

• Pueden ser específicas de sustrato o de amplio espectro (Sistemas de Resistencia Multidroga - MDR).

• Ejemplos principales:

  • Familia RND (Resistance-Nodulation-Division): Sistema MexAB-OprM en Pseudomonas aeruginosa.

  • Familia MFS (Major Facilitator Superfamily): Pompas de eflujo de tetraciclinas (genes tet).

4. Alteración de la Permeabilidad (Pérdida o Modificación de Porinas)

En bacterias Gram-negativas, los antibióticos hidrofílicos (como betalactámicos y fluoroquinolonas) cruzan la membrana externa a través de canales proteicos llamados porinas.

• La disminución en la expresión, el cierre funcional o la mutación cromosómica de las porinas (ej. pérdida de OprD en Pseudomonas aeruginosa o OmpF/OmpC en Enterobacterales) reduce drásticamente la entrada del fármaco al espacio periplásmico.

 

Patógenos de Prioridad Global y Local — El Grupo ESKAPE

1. El Grupo ESKAPE: Definición e Importancia Clínica

El acrónimo ESKAPE reúne a seis patógenos bacterianos con una capacidad excepcional para "escapar" a la acción de los antimicrobianos convencionales. Son responsables de la mayoría de las infecciones nosocomiales (asociadas a la atención de la salud) severas.

P A T Ó G E N O S E S K A P E
┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
│ E - Enterococcus faecium (VRE) │
│ S - Staphylococcus aureus (MRSA / VISA) │
│ K - Klebsiella pneumoniae (BLEE / KPC) │
│ A - Acinetobacter baumannii (CRAB) │
│ P - Pseudomonas aeruginosa (CRPA) │
│ E - Enterobacter species (AmpC / Carbapenemasas) │
└─────────────────────────────────────────────────────────┘

2. Epidemiología Global vs. Contexto Local

A. Prioridades según la Organización Mundial de la Salud (OMS)

La OMS ha clasificado los patógenos resistentes en categorías de prioridad para el desarrollo de nuevos antibióticos:

• Prioridad CRÍTICA:

  • Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos.

  • Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenémicos.

  • Enterobacterales resistentes a carbapenémicos o productores de BLEE.

• Prioridad ALTA:

  • Enterococcus faecium resistente a vancomicina (VRE).

  • Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

B. Consideraciones para la Práctica Farmacéutica Local

1. Comités de Infectología y Vigilancia: Monitorizar los mapas bacteriológicos y los perfiles de sensibilidad anuales de la institución hospitalaria (antibiograma acumulado).

2. Uso Racional de Fármacos de Reserva: Proteger moléculas de última línea (como Ceftazidima/Avibactam, Cefiderocol y Colistina) reservándolas únicamente para casos confirmados por microbiología o sospecha fundamentada de patógenos MDR/XDR.

3. Optimización Farmacocinética/Farmacodinámica (PK/PD): Implementar infusiones extendidas o continuas de betalactámicos en pacientes críticos para maximizar el tiempo por encima de la Concentración Inhibitoria Mínima.

 

REVISA LOS SIGUIENTES MATERIALES DE APOYO PARA COMPLENTAR EL APRENDIZAJE: